地名由来：相传贺、张两姓建村于河边，称贺家口。民国初年，该村汪姓当铺当票上将当铺地址印为河口，因而得名。

2022年4月，河口镇入选2022年农业产业强镇创建名单。

2022年1月，江苏省爱国卫生运动委员会命名河口镇为2021年江苏省卫生镇。

2018年12月，第二批江苏省生态文明建设示范镇村名单出炉，河口镇上榜。

沛县辖乡。1962年析栖山、孟庄两公社10个生产大队建河口公社，1983年建河口乡。位于县境西南部，距县城25公里。距徐州市区55公里。面积38.7平方公里，人口2.4万。徐丰公路过境，龙河公路、金河公路在此与徐丰公路交会。辖河口、燕湾、河申、黄洼、秦楼、秦庄、封黄庄、包楼、田堤口、李集、丁楼、吴河、吕庄、黄桥、黄庄、罗园16个村委会。所产山药、牛蒡、韭黄出口日本、香港及东南亚等国家和地区。乡镇企业以制革和革制品为主，兼有化工、铸钢、猪鬃制品。

历史沿革：

1958年，分别属栖山、孟庄两个人民公社。

1962年成立河口人民公社。

1983年设立河口乡。

1999年10月设立河口镇。

2000年4月孟庄乡并入河口镇。

名称沿用至今。